Farmakologisk gruppe - Angiotensin II reseptorantagonister (AT1-undertype)

Undergruppemedisiner er ekskludert. Muliggjøre

Beskrivelse

Angiotensin II-reseptorantagonister eller AT-blokkere1-reseptorer - en av de nye gruppene med antihypertensiva. Den kombinerer medisiner som modulerer funksjonen til renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gjennom interaksjon med angiotensinreseptorer.

RAAS spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk, patogenesen av arteriell hypertensjon og kronisk hjertesvikt (CHF), samt en rekke andre sykdommer. Angiotensiner (fra angio-vaskulær og tensio-spenning) er peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glykoprotein (alfa2-globulin) av blodplasma, syntetisert i leveren. Under påvirkning av renin (et enzym dannet i nyrene sammen), hydrolyseres angiotensinogenpolypeptidet, som ikke har noen trykkaktivitet, og danner angiotensin I, et biologisk inaktivt dekapeptid som lett kan utsettes for ytterligere transformasjoner. Under virkningen av det angiotensinkonverterende enzymet (ACE), som dannes i lungene, blir angiotensin I omdannet til et oktapeptid - angiotensin II, som er en meget aktiv endogen trykkforbindelse.

Angiotensin II er RAASs viktigste effektorpeptid. Det har en sterk vasokonstriktoreffekt, øker OPSS, forårsaker en rask økning i blodtrykket. I tillegg stimulerer det utskillelsen av aldosteron, og i høye konsentrasjoner øker det utskillelsen av antidiuretisk hormon (økt natrium- og vannreabsorpsjon, hypervolemi) og forårsaker sympatisk aktivering. Alle disse effektene bidrar til utviklingen av hypertensjon..

Angiotensin II metaboliseres raskt (halveringstid - 12 minutter) med deltagelse av aminopeptidase A med dannelsen av angiotensin III og deretter under påvirkning av aminopeptidase N - angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produksjonen av aldosteron av binyrene, har en positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV, antagelig involvert i reguleringen av hemostase.

Det er kjent at i tillegg til RAAS av systemisk blodstrøm, hvis aktivering fører til kortsiktige effekter (inkludert som vasokonstriksjon, økt blodtrykk, sekresjon av aldosteron), er det lokal (vev) RAAS i forskjellige organer og vev, inkl. i hjertet, nyrene, hjernen, blodårene. Den økte aktiviteten til vev RAAS bestemmer de langsiktige effektene av angiotensin II, som manifesteres av strukturelle og funksjonelle endringer i målorganer og fører til utvikling av patologiske prosesser som hjerteinfarkt, myofibrose, aterosklerotiske lesjoner i hjernekar, nyreskader etc..

Det er nå vist at i tillegg til den ACE-avhengige banen for å konvertere angiotensin I til angiotensin II, er det alternative veier som involverer chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser, eller chymotrypsinlignende proteaser, er glykoproteiner med en molekylvekt på ca. 30 000. Chymaser har høy spesifisitet for angiotensin I. I forskjellige organer og vev er det enten ACE-avhengige eller alternative veier for angiotensin II-dannelse. Dermed ble det i vevet i humant hjerteinfarkt, hjerteserinprotease, dets DNA og mRNA funnet. Videre er den største mengden av dette enzymet inneholdt i venstre ventrikkel myokard, der chymaseveien utgjør mer enn 80%. Kjemaseavhengig dannelse av angiotensin II er fremherskende i myokardinterstitium, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-avhengig - i blodplasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen ved reaksjoner katalysert av vevsplasminogenaktivator, tonin, cathepsin G, etc..

Det antas at aktivering av alternative veier for dannelse av angiotensin II spiller en viktig rolle i prosessene for kardiovaskulær ombygging..

De fysiologiske effektene av angiotensin II, i likhet med andre biologisk aktive angiotensiner, blir realisert på mobilnivå gjennom spesifikke angiotensinreseptorer..

Hittil har eksistensen av flere undertyper av angiotensinreseptorer blitt etablert: AT1, PÅ2, PÅ3 og AT4 og så videre.

Hos mennesker er to undertyper av membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-reseptorer identifisert og mest fullstendig studert - undertyper av AT1 og AT2.

1-reseptorer er lokalisert i forskjellige organer og vev, hovedsakelig i glatte muskler i blodkar, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i noen områder av hjernen.

De fleste fysiologiske effektene av angiotensin II, inkludert de ugunstige, formidles av AT1-reseptorer:

- arteriell vasokonstriksjon, inkl. vasokonstriksjon av arterioler i renale glomeruli (spesielt efferent), økt hydraulisk trykk i renal glomeruli,

- økt natriumreabsorpsjon i de proksimale nyrene,

- utskillelse av aldosteron av binyrebarken,

- utskillelse av vasopressin, endotelin-1,

- økt frigjøring av noradrenalin fra sympatiske nerveender, aktivering av det sympatiske binyresystemet,

- spredning av vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocytthypertrofi, stimulering av vaskulære og hjerteoppussingsprosesser.

I arteriell hypertensjon mot bakgrunn av overdreven aktivering av RAAS, AT-mediert1-reseptoreffekter av angiotensin II bidrar direkte eller indirekte til en økning i blodtrykket. I tillegg ledsages stimuleringen av disse reseptorene av den skadelige effekten av angiotensin II på det kardiovaskulære systemet, inkludert utvikling av myokardial hypertrofi, fortykning av arterieveggene, etc..

AT-medierte effekter av angiotensin II2-reseptorer har blitt oppdaget bare de siste årene.

Et stort antall AT2-reseptorer som finnes i fostervev (inkludert hjernen). I postnatalt periode, antall AT2-reseptorer i humant vev avtar. Eksperimentelle studier, spesielt hos mus der genet som koder for AT ble forstyrret2-reseptorer, antyder deres deltakelse i prosesser for vekst og modning, inkludert spredning og differensiering av celler, utvikling av embryonale vev, samt dannelse av utforskende atferd.

2-reseptorer finnes i hjertet, blodkar, binyrene, nyrene, noen områder av hjernen, reproduktive organer, inkl. i livmoren, forstørrede eggstokkfollikler, så vel som i hudsår. Det ble vist at antall AT2-reseptorer kan øke med vevsskade (inkludert blodkar), hjerteinfarkt, hjertesvikt. Det antas at disse reseptorene kan være involvert i prosessene med vevregenerering og programmert celledød (apoptose).

Nyere studier viser at de kardiovaskulære effektene av angiotensin II formidlet av AT2-reseptorer motsatt effektene forårsaket av AT-eksitasjon1-reseptorer, og er relativt svakt uttrykt. AT stimulering2-reseptorer ledsaget av vasodilatasjon, hemming av cellevekst, inkl. undertrykkelse av celleproliferasjon (endotelceller og glatte muskelceller i vaskulærveggen, fibroblaster osv.), hemming av kardiomyocytthypertrofi.

Den fysiologiske rollen til type II angiotensin II reseptorer (AT2) hos mennesker og deres forhold til kardiovaskulær homeostase er foreløpig ikke fullt ut forstått.

Svært selektive AT-antagonister er blitt syntetisert2-reseptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som brukes i eksperimentelle studier av RAAS.

Andre angiotensinreseptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårlig forstått..

AT-undertyper ble isolert fra mesangium-cellekulturen fra rotter1-reseptorer - AT1a og AT1b, forskjellig i affinitet for peptidagonister av angiotensin II (disse undertypene ble ikke funnet hos mennesker). AT isolert fra morkaken hos rotter1s-en undertype reseptorer hvis fysiologiske rolle ennå ikke er klar.

3-reseptorer med affinitet for angiotensin II finnes på membranene til nevroner, deres funksjon er ukjent. PÅ4-reseptorer finnes på endotelceller. Ved å samhandle med disse reseptorene stimulerer angiotensin IV frigjøringen av type 1 plasminogenaktivatorinhibitor fra endotelet. PÅ4-reseptorer finnes også på membranene til nevroner, inkl. i hypothalamus, antagelig i hjernen, formidler de kognitive funksjoner. Tropisitet til AT4-reseptorer, i tillegg til angiotensin IV, har også angiotensin III.

Langsiktige studier av RAAS avslørte ikke bare viktigheten av dette systemet i reguleringen av homeostase, i utviklingen av kardiovaskulær patologi, effekten på funksjonene til målorganer, blant de viktigste er hjertet, blodårene, nyrene og hjernen, men førte også til dannelsen av medisiner, målrettet å handle på individuelle lenker i RAAS.

Det vitenskapelige grunnlaget for dannelsen av medisiner som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer var studien av angiotensin II-hemmere. Eksperimentelle studier viser at angiotensin II-antagonister som er i stand til å blokkere dens dannelse eller virkning og dermed senke aktiviteten til RAAS, er hemmere av dannelsen av angiotensinogen, hemmere av reninsyntese, hemmere av dannelsen eller aktiviteten av ACE, antistoffer, antagonister av angiotensinreseptorer, inkludert syntetiske, ikke-peptidforbindelser spesifikt blokkering av antistoffer1-reseptorer osv..

Den første blokkeringen av angiotensin II-reseptorer, introdusert i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse som i struktur ligner angiotensin II. Saralazin blokkerte pressoreffekten av angiotensin II og senket tonen i perifere kar, reduserte plasma-aldosteroninnholdet og senket blodtrykket. Men på midten av 70-tallet viste erfaringen med å bruke saralazin at den har egenskapene til en delvis agonist og i noen tilfeller gir en dårlig forutsigbar effekt (i form av overdreven hypotensjon eller hypertensjon). Samtidig ble en god hypotensiv effekt manifestert under forhold assosiert med et høyt nivå av renin, mens det på bakgrunn av et lavt nivå av angiotensin II eller med en rask økning av blodtrykket økte. På grunn av tilstedeværelsen av agonistiske egenskaper, samt på grunn av kompleksiteten i syntesen og behovet for parenteral administrasjon, fikk ikke saralazin bred praktisk bruk.

På begynnelsen av 90-tallet ble den første ikke-peptidselektive AT-antagonisten syntetisert1-reseptor, effektiv når den tas oralt - losartan, som har fått praktisk bruk som et antihypertensivt middel.

For tiden brukes flere syntetiske ikke-peptidselektive antistoffer eller gjennomgår kliniske studier i verdens medisinsk praksis.1-blokkerere - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan og tazosartan er ikke registrert i Russland ennå).

Det er flere klassifikasjoner av angiotensin II-reseptorantagonister: etter kjemisk struktur, farmakokinetiske egenskaper, mekanisme for binding til reseptorer, etc..

Ved kjemisk struktur, ikke-peptid AT-blokkere1-reseptorer kan deles inn i 3 hovedgrupper:

- bifenylderivater av tetrazol: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenyl ikke-tetrazolforbindelser - telmisartan;

- ikke-fenyl ikke-tetrazolforbindelser - eprosartan.

Ved tilstedeværelse av farmakologisk aktivitet, AT-blokkere1-reseptorer er delt inn i aktive doseringsformer og prodrugs. Så, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har selv farmakologisk aktivitet, mens candesartan cilexetil først blir aktivt etter metabolske transformasjoner i leveren.

I tillegg har AT1-blokkere varierer avhengig av tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter. Aktive metabolitter finnes i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolitten av losartan, EXP-3174, en sterkere og langvarig effekt enn losartan (når det gjelder farmakologisk aktivitet, overstiger EXP-3174 losartan med 10-40 ganger).

Ved mekanismen for binding til reseptorer, AT-blokkere1-reseptorer (så vel som deres aktive metabolitter) er delt inn i konkurrerende og ikke-konkurransedyktige angiotensin II-antagonister. Dermed binder losartan og eprosartan reversibelt til AT1-reseptorer og er konkurransedyktige antagonister (dvs. under visse betingelser, for eksempel med en økning i nivået av angiotensin II som respons på en reduksjon i BCC, kan de forskyves fra bindingsstedene), mens valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, så vel som den aktive metabolitten av losartan EXP -3174 fungerer som ikke-konkurransedyktige antagonister og binder irreversibelt til reseptorer.

Den farmakologiske virkningen av legemidlene i denne gruppen skyldes eliminering av kardiovaskulære effekter av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas at den antihypertensive effekten og andre farmakologiske effekter av angiotensin II-reseptorantagonister realiseres på flere måter (en direkte og flere indirekte).

Hovedvirkningsmekanismen til legemidler i denne gruppen er assosiert med blokkeringen av AT1-reseptorer. Alle er svært selektive AT-antagonister.1-reseptorer. Det ble vist at deres tilhørighet til AT1- overstiger AT2-reseptorer med en faktor tusen: for losartan og eprosartan - mer enn 1000 ganger, telmisartan - mer enn 3000, irbesartan - 8,5 tusen, aktiv metabolitt av losartan EXP-3174 og kandesartan - 10 tusen, olmesartan - 12, 5 tusen, valsartan - 20 tusen ganger.

PÅ blokade1-reseptorer forhindrer utviklingen av effekten av angiotensin II, formidlet av disse reseptorene, som forhindrer den ugunstige effekten av angiotensin II på vaskulær tone og ledsages av en reduksjon i forhøyet blodtrykk. Langvarig bruk av disse legemidlene fører til en svekkelse av de proliferative effektene av angiotensin II på vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en reduksjon i kardiomyocytthypertrofi, etc..

Det er kjent at AT1-reseptorene til cellene i det nabo-apparatet i nyrene er involvert i reguleringen av reninfrigjøring (i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding). PÅ blokade1-reseptorer forårsaker en kompenserende økning i reninaktivitet, en økning i produksjonen av angiotensin I, angiotensin II, etc..

Under forhold med økt innhold av angiotensin II på bakgrunn av AT-blokkade1-reseptorer, manifesteres de beskyttende egenskapene til dette peptidet, som realiseres gjennom stimulering av AT2-reseptorer og uttrykt i vasodilatasjon, bremsing av proliferative prosesser, etc..

I tillegg, på bakgrunn av et økt nivå av angiotensiner I og II, oppstår dannelsen av angiotensin- (1-7). Angiotensin- (1–7) dannes fra angiotensin I under påvirkning av nøytral endopeptidase og fra angiotensin II under påvirkning av prolylendopeptidase og er et annet effektorpeptid av RAAS, som har vasodilaterende og natriuretiske effekter. Effektene av angiotensin- (1-7) formidles gjennom det såkalte, ennå ikke identifiserte, ATx reseptorer.

Nylige studier av endotel dysfunksjon ved hypertensjon antyder at de kardiovaskulære effektene av angiotensinreseptorblokkere også kan være assosiert med endotelmodulering og effekter på nitrogenoksid (NO) produksjon. De oppnådde eksperimentelle dataene og resultatene av individuelle kliniske studier er ganske motstridende. Kanskje på bakgrunn av AT-blokaden1-reseptorer, øker endotelavhengig syntese og frigjøring av nitrogenoksid, som fremmer vasodilatasjon, reduksjon i blodplateaggregering og reduksjon i celleproliferasjon.

Dermed ble den spesifikke blokkeringen av AT1-reseptorer gir en uttalt antihypertensiv og organobeskyttende effekt. På bakgrunn av AT-blokaden1-reseptorer, er den negative effekten av angiotensin II (og angiotensin III, som har affinitet for angiotensin II-reseptorer) på det kardiovaskulære systemet hemmet, og antagelig manifesteres dets beskyttende effekt (ved å stimulere AT2-reseptorer), og virkningen av angiotensin- (1-7) utvikler seg ved å stimulere ATx -reseptorer. Alle disse effektene bidrar til vasodilatasjon og svekkelse av den proliferative virkningen av angiotensin II på vaskulære og hjerteceller..

PÅ antagonister1-reseptorer kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren og hemme aktiviteten til mediatorprosesser i det sympatiske nervesystemet. Blokkerer presynaptiske AT-er1-reseptorer for sympatiske nevroner i sentralnervesystemet, hemmer de frigjøring av noradrenalin og reduserer stimuleringen av vaskulære adrenerge reseptorer, som fører til vasodilatasjon. Eksperimentelle studier viser at denne tilleggsmekanismen for vasodilaterende virkning er mer karakteristisk for eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan osv. På det sympatiske nervesystemet (som manifesterte seg i doser som overstiger terapeutiske) er svært motstridende..

Alle AT-reseptorblokkere1 virker gradvis, den antihypertensive effekten utvikler seg jevnt, innen flere timer etter å ha tatt en enkelt dose, og varer opptil 24 timer. Ved regelmessig bruk oppnås vanligvis en uttalt terapeutisk effekt etter 2-4 uker (opptil 6 uker) av behandlingen.

Funksjonene i farmakokinetikken til denne gruppen medikamenter gjør det enkelt for pasienter å bruke dem. Disse medisinene kan tas med eller uten mat. En enkelt dose er nok til å gi en god hypotensiv effekt i løpet av dagen. De er like effektive hos pasienter av forskjellig kjønn og alder, inkludert pasienter over 65 år.

Kliniske studier viser at alle angiotensinreseptorblokkere har høy antihypertensiv og uttalt organbeskyttende effekt, god toleranse. Dette gjør at de kan brukes sammen med andre antihypertensiva for behandling av pasienter med kardiovaskulær patologi..

Hovedindikasjonen for klinisk bruk av angiotensin II-reseptorblokkere er behandling av arteriell hypertensjon av varierende alvorlighetsgrad. Mulig monoterapi (for mild arteriell hypertensjon) eller i kombinasjon med andre antihypertensiva (for moderat og alvorlig form).

For øyeblikket, ifølge anbefalingene fra WHO / IOG (International Society for Hypertension), foretrekkes kombinasjonsbehandling. Den mest rasjonelle for angiotensin II-reseptorantagonister er deres kombinasjon med tiaziddiuretika. Tilsetningen av et vanndrivende middel i lave doser (f.eks. 12,5 mg hydroklortiazid) kan forbedre effektiviteten av behandlingen, som det fremgår av resultatene av randomiserte multisenterforsøk. Det er laget preparater som inkluderer denne kombinasjonen - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), ko-diovan (valsartan + hydroklortiazid), Coaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydroklortiazid) (telikardis + hydroklortiazid), Micardis Plus.

En rekke multisenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har vist effektiviteten av bruken av noen AT-antagonister1-reseptorer i CHF. Resultatene av disse studiene er tvetydige, men generelt indikerer de høy effektivitet og bedre toleranse (sammenlignet med ACE-hemmere).

Resultatene av eksperimentelle og kliniske studier indikerer at AT-reseptorblokkere1-undertype forhindrer ikke bare prosesser med kardiovaskulær ombygging, men forårsaker også omvendt utvikling av venstre ventrikkelhypertrofi (LVH). Spesielt ble det vist at pasienter med langvarig behandling med losartan hadde en tendens til en reduksjon i størrelsen på venstre ventrikkel i systol og diastol, en økning i hjerteinfarkt. Regresjon av LVH ble observert ved langvarig bruk av valsartan og eprosartan hos pasienter med arteriell hypertensjon. Noen reseptorblokkere av AT-undertypen1 funnet evnen til å forbedre nyrefunksjonen, inkl. med diabetisk nefropati, samt indikatorer for sentral hemodynamikk i CHF. Så langt er det få kliniske observasjoner av effekten av disse midlene på målorganene, men forskning på dette området fortsetter aktivt..

Kontraindikasjoner for bruk av angiotensin AT-blokkere1-reseptorer er individuell overfølsomhet, graviditet, amming.

Dataene som er innhentet i dyreforsøk indikerer at agenser som har en direkte effekt på RAAS kan forårsake skade på fosteret, fostrets og det nyfødte død. Spesielt farlig er effekten på fosteret i graviditetens II og III trimester, fordi mulig utvikling av hypotensjon, hypoplasia i hodeskallen, anuri, nyresvikt og død hos fosteret. Direkte indikasjoner på utviklingen av slike feil når du tar AT-blokkere1-det er ingen reseptorer, men midlene til denne gruppen skal ikke brukes under graviditet, og hvis graviditet oppdages i løpet av behandlingen, bør de avbrytes.

Det er ingen informasjon om AT-blokkere1-reseptorer trenger inn i morsmelk hos kvinner. Imidlertid ble det i eksperimenter på dyr funnet at de trenger inn i melken til ammende rotter (i rotter melk ser man betydelige konsentrasjoner av ikke bare stoffene selv, men også deres aktive metabolitter). I denne forbindelse AT-blokkere1-reseptorer brukes ikke hos ammende kvinner, og hvis behandling er nødvendig for moren, stopper amming.

Du bør avstå fra å bruke disse legemidlene i pediatrisk praksis, siden sikkerheten og effektiviteten til bruken av dem ikke er bestemt..

For terapi med AT-antagonister1 angiotensinreseptorer, det er en rekke begrensninger. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med redusert BCC og / eller hyponatremi (under behandling med diuretika, begrensning av saltinntak med diett, diaré, oppkast), så vel som hos pasienter i hemodialyse, fordi utvikling av symptomatisk hypotensjon er mulig. Vurdering av forholdet mellom risiko og nytte er nødvendig hos pasienter med renovaskulær hypertensjon på grunn av bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose i en ensom nyre. overdreven hemming av RAAS i disse tilfellene øker risikoen for alvorlig hypotensjon og nyresvikt. Det bør brukes med forsiktighet ved aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På bakgrunn av nedsatt nyrefunksjon er overvåking av serumkalium og kreatininnivåer nødvendig. Ikke anbefalt for pasienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfellet er medisiner som hemmer RAAS ineffektive. Det er utilstrekkelige data om bruk hos pasienter med alvorlig leversykdom (for eksempel med skrumplever).

Hittil rapporterte bivirkninger med angiotensin II-reseptorantagonister er vanligvis milde, forbigående og sjelden berettiget seponering av behandlingen. Den totale forekomsten av bivirkninger er sammenlignbar med placebo, noe som blir vist i resultatene av placebokontrollerte studier. De vanligste bivirkningene er hodepine, svimmelhet, generell svakhet, etc. Angiotensinreseptorantagonister påvirker ikke metabolismen av bradykinin, substans P, andre peptider og forårsaker som følge av dette ikke tørr hoste, som ofte oppstår under behandling med ACE-hemmere.

Når du tar medisiner fra denne gruppen, er det ingen effekt av hypotensjon av den første dosen, som oppstår når du tar ACE-hemmere, og plutselig kansellering er ikke ledsaget av utvikling av rebound hypertensjon.

Resultatene av multisenter placebokontrollerte studier viser høy effekt og god toleranse for AT-antagonister1-angiotensin II-reseptorer. Imidlertid er bruken av dem begrenset av mangel på data om langtidseffekten av bruken. Ifølge WHO / MTF-eksperter er det tilrådelig å bruke dem til behandling av arteriell hypertensjon i tilfelle intoleranse overfor ACE-hemmere, spesielt i tilfelle indikasjon på hostehistorie forårsaket av ACE-hemmere..

Flere kliniske studier pågår, inkl. og multisenter, viet til studien av effekten og sikkerheten ved bruk av angiotensin II-reseptorantagonister, deres effekt på dødelighet, pasientens varighet og livskvalitet og i sammenligning med antihypertensiva og andre legemidler ved behandling av arteriell hypertensjon, kronisk hjertesvikt, aterosklerose, etc..

Angiotensin II reseptorantagonister. Formasjonsveier og reseptorer. Hovedeffekter. Indikasjon, kontraindikasjon og bivirkninger. Liste over narkotika.

1998 markerte 100-årsjubileet for oppdagelsen av renin av den svenske fysiologen R. Tigerstedt. Nesten 50 år senere, i 1934, viste Goldblatt og medforfattere, ved hjelp av en modell av reninavhengig hypertensjon, først nøkkelrollen til dette hormonet i reguleringen av blodtrykket. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) og Page (1940) var et annet skritt mot å vurdere den fysiologiske rollen til renin-angiotensinsystemet. Utviklingen av de første inhibitorene av renin-angiotensinsystemet på 70-tallet (teprotid, saralazin og deretter captopril, enalapril, etc.) gjorde det mulig for første gang å påvirke funksjonene til dette systemet. Den neste utviklingen var dannelsen av forbindelser som selektivt blokkerer angiotensin II-reseptorer. Deres selektive blokade er en grunnleggende ny tilnærming for å eliminere de negative effektene av aktivering av renin-angiotensinsystemet. Opprettelsen av disse stoffene åpnet for nye perspektiver i behandlingen av hypertensjon, hjertesvikt, diabetisk nefropati..

Veier for dannelse av angiotensin II

I samsvar med klassiske begreper dannes det viktigste effektorhormonet i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiske sirkulasjonen som et resultat av en kaskade av biokjemiske reaksjoner. I 1954 fastslår L. Skeggs og en gruppe spesialister fra Cleveland at angiotensin presenteres i sirkulerende blod i to former: i form av dekapeptid og oktapeptid, senere kalt angiotensin I og angiotensin II.

Angiotensin I dannes som et resultat av spaltingen fra angiotensinogen produsert av leverceller. Reaksjonen utføres under påvirkning av renin. Deretter eksponeres dette inaktive dekaptidet for ACE, og i løpet av kjemisk transformasjon blir det omdannet til det aktive oktapeptidet angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktorfaktor..

I tillegg til angiotensin II medieres de fysiologiske effektene av renin-angiotensinsystemet av flere andre biologisk aktive stoffer. Den viktigste av disse er angiotensin (1-7), som hovedsakelig dannes av angiotensin I, og også (i mindre grad) fra angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterende og antiproliferativ effekt. Det har ingen effekt på sekresjonen av aldosteron, i motsetning til angiotensin II..

Under påvirkning av proteinaser dannes flere aktive metabolitter fra angiotensin II - angiotensin III, eller angiotensin (2-8) og angiotensin IV, eller angiotensin (3-8). Prosesser som bidrar til en økning i blodtrykket er assosiert med angiotensin III - stimulering av angiotensinreseptorer og dannelsen av aldosteron.

Studier de siste to tiårene har vist at angiotensin II dannes ikke bare i den systemiske sirkulasjonen, men også i forskjellige vev, der alle komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreseptorer) er funnet, samt uttrykk for renin- og angiotensin II-gener.... Betydningen av vevssystemet skyldes dets ledende rolle i de patogenetiske mekanismene for dannelsen av sykdommer i det kardiovaskulære systemet på organnivå..

I samsvar med konseptet med to-komponent-naturen til renin-angiotensinsystemet, er den systemiske koblingen tildelt en ledende rolle i dets kortsiktige fysiologiske effekter. Vevsleddet til renin-angiotensinsystemet gir en langsiktig effekt på organers funksjon og struktur. Vasokonstriksjon og frigjøring av aldosteron som respons på angiotensinstimulering er umiddelbare reaksjoner som oppstår i løpet av sekunder, i samsvar med deres fysiologiske rolle som støtte for sirkulasjon etter blodtap, dehydrering eller ortostatisk endring. Andre effekter - hjerteinfarkt, hjertesvikt - utvikler seg over en lang periode. For patogenesen av kroniske sykdommer i det kardiovaskulære systemet er langsomme responser utført på vevsnivå viktigere enn raske responser implementert av den systemiske koblingen til renin-angiotensinsystemet..

I tillegg til den ACE-avhengige omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II, er alternative veier for dets dannelse etablert. Det ble funnet at akkumuleringen av angiotensin II fortsetter, til tross for den nesten fullstendige blokkeringen av ACE ved hjelp av dens hemmer enalapril. Deretter ble det funnet at dannelsen av angiotensin II skjer på nivået av vevsleddet til renin-angiotensinsystemet uten deltagelse av ACE. Omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II utføres med deltakelse av andre enzymer - tonin, chymaser og cathepsin. Disse spesifikke proteinasene er i stand til ikke bare å omdanne angiotensin I til angiotensin II, men også spalting angiotensin II direkte fra angiotensinogen uten involvering av renin. I organer og vev er det ledende stedet tatt av banene til angiotensin II-dannelse uavhengig av ACE. Så i det menneskelige hjertemuskelen dannes omtrent 80% av det uten deltagelse av ACE.

I nyrene er innholdet av angiotensin II to ganger høyere enn innholdet av substratet angiotensin I, noe som indikerer utbredelsen av den alternative dannelsen av angiotensin II direkte i organets vev..

Angiotensin II reseptorer

Hovedeffektene av angiotensin II er gjennom interaksjon med spesifikke cellulære reseptorer. For tiden er det identifisert flere typer og undertyper av angiotensinreseptorer: AT1, AT2, AT3 og AT4. Hos mennesker finnes bare AT1-, og AT2-reseptorer. Den første typen reseptor er delt inn i to undertyper - AT1A og AT1B. Tidligere ble det antatt at AT1A og AT2B undertypene bare er tilgjengelige hos dyr, men nå er de identifisert hos mennesker. Funksjonene til disse isoformene er ikke helt klare. AT1A-reseptorer råder i vaskulære glatte muskelceller, hjerte, lunger, eggstokker og hypothalamus. Overvekt av AT1A-reseptorer i vaskulære glatte muskler indikerer deres rolle i prosessene med vasokonstriksjon. På grunn av det faktum at AT1B-reseptorer råder i binyrene, livmoren, fremre hypofysen, kan det antas at de er involvert i prosessene med hormonell regulering. Tilstedeværelsen av AT1C, en undertype av reseptorer i gnagere, antas, men deres eksakte lokalisering er ikke fastslått.

Det er kjent at alle kardiovaskulære og ekstrakardiale effekter av angiotensin II medieres hovedsakelig gjennom AT1-reseptorer..

De finnes i vevene i hjertet, leveren, hjernen, nyrene, binyrene, livmoren, endotelceller og glatte muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifere sympatiske nerver, i hjerteledningssystemet.

Mye mindre er kjent om AT2-reseptorer enn om AT1-reseptorer. AT2-reseptoren ble først klonet i 1993, og dens lokalisering på X-kromosomet ble etablert. I den voksne kroppen er AT2-reseptorer tilstede i høye konsentrasjoner i binyrene, i livmoren og eggstokkene; de ​​finnes også i det vaskulære endotel, hjertet og forskjellige regioner i hjernen. I embryonale vev er AT2-reseptorer representert mye bredere enn hos voksne og er dominerende i dem. Rett etter fødselen blir AT2-reseptoren "slått av" og aktivert under visse patologiske tilstander, for eksempel hjerteinfarkt, hjertesvikt og vaskulær skade. Det faktum at AT2-reseptorer er mest representert i fostervev og konsentrasjonen av dem kraftig reduseres de første ukene etter fødselen, indikerer deres rolle i prosesser assosiert med cellevekst, differensiering og utvikling..

Det antas at AT2-reseptorer formidler apoptose - programmert celledød, som er en naturlig konsekvens av prosessene for dens differensiering og utvikling. På grunn av dette har stimulering av AT2-reseptorer en antiproliferativ effekt..

AT2-reseptorer betraktes som en fysiologisk motvekt til AT1-reseptorer. Tilsynelatende kontrollerer de gjengroing mediert gjennom AT1-reseptorer eller andre vekstfaktorer, og motvirker også vasokonstriktoreffekten av AT1-reseptorstimulering..

Det antas at den viktigste mekanismen for vasodilatasjon ved stimulering av AT2-reseptorer er dannelsen av nitrogenoksid (NO) av det vaskulære endotel..

Effekter av angiotensin II

Hjerte

Effekten av angiotensin II på hjertet utføres både direkte og indirekte - gjennom en økning i sympatisk aktivitet og konsentrasjon av aldosteron i blodet, en økning i etterbelastning på grunn av vasokonstriksjon. Den direkte effekten av angiotensin II på hjertet er inotrop effekt, så vel som i forbedringen av veksten av kardiomyocytter og fibroblaster, noe som bidrar til myokardiell hypertrofi.

Angiotensin II er involvert i progresjonen av hjertesvikt, forårsaker uønskede effekter som økt pre- og etterbelastning på myokardiet som et resultat av venokonstriksjon og innsnevring av arterioler, etterfulgt av en økning i venøs retur av blod til hjertet og en økning i systemisk vaskulær motstand; aldosteronavhengig væskeretensjon i kroppen, noe som fører til en økning i volumet av sirkulerende blod; aktivering av det sympatiske binyresystemet og stimulering av spredning og fibroelastose i myokardiet.

Fartøy

Interaksjon med AT, vaskulære reseptorer, angiotensin II har en vasokonstriktoreffekt, noe som fører til en økning i blodtrykket.

Hypertrofi og hyperplasi av glatte muskelceller, hyperproduksjon av kollagen av vaskulærveggen, stimulering av endotelsyntese og inaktivering av NO-mediert vaskulær avslapning bidrar også til en økning i OPSS..

De vasokonstriktive effektene av angiotensin II i forskjellige deler av vaskulærbedet er ikke de samme. Den mest uttalt vasokonstriksjonen på grunn av dens effekt på AT, -reseptorer er observert i bukhinnen i bukhinnen, nyrene og huden. En mindre signifikant vasokonstriktoreffekt manifesterer seg i karene i hjernen, lungene, hjertet og skjelettmuskulaturen.

Nyre

Nyreeffektene av angiotensin II spiller en viktig rolle i blodtrykksreguleringen. Aktivering av nyre-AT1-reseptorene fremmer natriumretensjon og derfor væskeretensjon i kroppen. Denne prosessen realiseres ved å øke syntesen av aldosteron og den direkte virkningen av angiotensin II på den proksimale delen av det nedadgående tubuli av nefronen..

Nyrekar, spesielt efferente arterioler, er ekstremt følsomme for angiotensin II. Ved å øke motstanden til afferente nyrekar, forårsaker angiotensin II en reduksjon i renal plasmastrømning og en reduksjon i glomerulær filtreringshastighet, og innsnevring av efferente arterioler bidrar til en økning i glomerulært trykk og utseendet til proteinuria.

Den lokale dannelsen av angiotensin II har en avgjørende innflytelse på reguleringen av nyrefunksjonen. Det virker direkte på nyretubuli, øker Na + reabsorpsjon, bidrar til sammentrekning av mesangialceller, noe som reduserer det totale overflatearealet av glomeruli.

Nervesystemet

Effektene på grunn av innflytelsen av angiotensin II på sentralnervesystemet manifesteres av sentrale og perifere reaksjoner. Effekten av angiotensin på de sentrale strukturene forårsaker en økning i blodtrykket, stimulerer frigjøringen av vasopressin og adrenokortikotropisk hormon. Aktivering av angiotensinreseptorer i de perifere delene av nervesystemet fører til økt sympatisk nevrotransmisjon og hemming av gjenopptaket av noradrenalin i nerveender.

Andre vitale effekter av angiotensin II er stimulering av syntesen og frigjøringen av aldosteron i den glomerulære sonen i binyrene, deltakelse i prosessene med betennelse, aterogenese og regenerering. Alle disse reaksjonene spiller en viktig rolle i patogenesen av sykdommer i det kardiovaskulære systemet..

Angiotensin II reseptor blokkerende medisiner

Forsøk på å oppnå blokkade av renin-angiotensinsystemet på reseptornivå har blitt gjort i lang tid. I 1972 ble peptidet angiotensin II-antagonist saralazin syntetisert, men det fant ikke terapeutisk bruk på grunn av sin korte halveringstid, delvis agonistiske aktivitet og behovet for intravenøs administrering. Grunnlaget for dannelsen av den første ikke-peptidblokkeringen av angiotensinreseptorer var forskningen fra japanske forskere, som i 1982 innhentet data om imidazolderivaters evne til å blokkere AT1-reseptorer. I 1988 syntetiserte en gruppe forskere ledet av R. Timmermans den ikke-peptide angiotensin II-antagonisten losartan, som ble prototypen til en ny gruppe antihypertensiva. Brukt på klinikken siden 1994.

Deretter ble et antall AT1-reseptorblokkere syntetisert, men for tiden har bare noen få medikamenter funnet klinisk bruk. De er forskjellige i biotilgjengelighet, absorpsjonsnivå, distribusjon i vev, eliminasjonshastighet, tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter..

Hovedeffektene av AT1-reseptorblokkere

Effektene av angiotensin II-antagonister skyldes deres evne til å binde seg til spesifikke reseptorer av sistnevnte. Disse medisinene har høy spesifisitet og forhindrer virkningen av angiotensin II på vevsnivå, og gir en mer fullstendig blokade av renin-angiotensinsystemet sammenlignet med ACE-hemmere. Fordelen med AT1-reseptorblokkere fremfor ACE-hemmere er også fraværet av en økning i nivået av kininer under deres bruk. Dette unngår uønskede bivirkninger forårsaket av akkumulering av bradykinin, som hoste og angioødem..

Blokkering av AT1-reseptorer av angiotensin II-antagonister fører til undertrykkelse av de viktigste fysiologiske effektene:

  • vasokonstriksjon
  • aldosteronsyntese
  • frigjøring av katekolaminer fra binyrene og presynaptiske membraner
  • frigjøring av vasopressin
  • bremser prosessen med hypertrofi og spredning i vaskulærvegg og hjerteinfarkt

Hemodynamiske effekter

Den viktigste hemodynamiske effekten av AT1-reseptorblokkere er vasodilatasjon og derfor en reduksjon i blodtrykket..

Den antihypertensive effekten av legemidler avhenger av den opprinnelige aktiviteten til renin-angiotensinsystemet: hos pasienter med høy reninaktivitet virker de sterkere.

Mekanismene der angiotensin II-antagonister reduserer vaskulær motstand, er som følger:

  • undertrykkelse av vasokonstriksjon og hypertrofi av vaskulærvegg forårsaket av angiotensin II
  • reduksjon i Na + reabsorpsjon på grunn av den direkte virkningen av angiotensin II på nyretubuli og gjennom en reduksjon i frigjøringen av aldosteron
  • eliminering av sympatisk stimulering på grunn av angiotensin II
  • regulering av baroreseptorreflekser ved å hemme strukturene til renin-angiotensinsystemet i hjernevevet
  • en økning i innholdet av angiotensin, som stimulerer syntesen av vasodilator prostaglandiner
  • redusert frigjøring av vasopressin
  • modulerende effekt på vaskulært endotel
  • økt produksjon av nitrogenoksid av endotel på grunn av aktivering av AT2-reseptorer og bradykinin-reseptorer ved økte nivåer av sirkulerende angiotensin II

Alle AT1-reseptorblokkere har en langtids antihypertensiv effekt som varer i 24 timer. Den manifesterer seg etter 2-4 ukers behandling og når et maksimum innen 6-8. Behandlingsuke. De fleste medikamenter har en doseavhengig reduksjon i blodtrykket. De forstyrrer ikke hans normale daglige rytme. Tilgjengelige kliniske observasjoner indikerer at langvarig administrering av angiotensinreseptorblokkere (i 2 år eller mer) ikke utvikler motstand mot deres virkning. Kansellering av behandlingen fører ikke til en "rebound" økning i blodtrykket. AT1-reseptorblokkere senker ikke blodtrykket hvis det er innenfor normalområdet.

Sammenlignet med antihypertensive medikamenter i andre klasser, ble det bemerket at AT1-reseptorblokkere, som har en lignende antihypertensiv effekt, forårsaker færre bivirkninger og tolereres bedre av pasienter..

Handling på hjerteinfarkt

En reduksjon i blodtrykket ved bruk av AT1-reseptorblokkere ledsages ikke av en økning i hjertefrekvensen. Dette kan både skyldes en reduksjon i perifer sympatisk aktivitet og den sentrale virkningen av legemidler på grunn av hemming av aktiviteten til vevsleddet i renin-angiotensinsystemet på nivået av hjernestrukturer..

Spesielt viktig er blokkeringen av aktiviteten til dette systemet direkte i myokardiet og den vaskulære veggen, noe som bidrar til regresjon av myokardial og vaskulær vegghypertrofi. AT1-reseptorblokkere hemmer ikke bare vekstfaktorer, hvis virkning medieres gjennom aktivering av AT1-reseptorer, men virker også på AT2-reseptorer. Undertrykkelse av AT1-reseptorer forbedrer stimuleringen av AT2-reseptorer på grunn av en økning i innholdet av angiotensin II i blodplasmaet. Stimulering av AT2-reseptorer bremser veksten og hyperplasien av vaskulære glatte muskler og endotelceller, og undertrykker også kollagensyntese av fibroblaster..

Effekten av AT1-reseptorblokkere på prosessene med hypertrofi og myokardial ombygging er av terapeutisk betydning i behandlingen av iskemisk og hypertensiv kardiomyopati, så vel som kardiosklerose hos pasienter med kranspulsår. Eksperimentelle studier har vist at medisiner i denne klassen øker koronarreserven. Dette skyldes det faktum at svingninger i koronar blodstrøm avhenger av tonen i koronarkarene, diastolisk perfusjonstrykk, sluttdiastolisk trykk i LV - faktorer modulert av angiotensin II-antagonister. AT1-reseptorblokkere nøytraliserer også deltakelsen av angiotensin II i prosessene med aterogenese, og reduserer aterosklerotisk skade på hjertekarene.

Effekter på nyrene

Nyrene er et målorgan i hypertensjon, hvis funksjon er betydelig påvirket av AT1-reseptorblokkere. Blokkaden av AT1-reseptorer i nyrene bidrar til å redusere tonen til de efferente arterioler og øke renal plasmastrømning. I dette tilfellet endres eller øker den glomerulære filtreringshastigheten.

AT1-reseptorblokkere, som fremmer utvidelse av efferente nyrearterioler og reduksjon i intraglomerulært trykk, samt undertrykkelse av nyreeffektene av angiotensin II (økt natriumreabsorpsjon, nedsatt mesangial cellefunksjon, aktivering av glomerulær skleroseprosesser), forhindrer progresjon av nyresvikt. På grunn av en selektiv reduksjon i tonen til efferente arterioler og følgelig en reduksjon i intraglomerulært trykk, reduserer legemidlene proteinuri hos pasienter med hypertensiv og diabetisk nefropati..

Det må imidlertid huskes at AT1-reseptorblokkere hos pasienter med ensidig nyrearteriestenose kan forårsake en økning i plasmakreatininnivået og akutt nyresvikt..

Blokkaden av AT, -reseptorer har en moderat natriuretisk effekt ved direkte å undertrykke natriumreabsorpsjon i den proksimale tubuli, samt ved å hemme syntesen og frigjøringen av aldosteron. Redusert aldosteron-mediert natriumreabsorpsjon i distal tubuli bidrar til en viss vanndrivende effekt.

Losartan, den eneste AT1-reseptorblokkeringen, har en doseavhengig urikosurisk effekt. Denne effekten avhenger ikke av aktiviteten til renin-angiotensinsystemet og bruken av bordsalt. Dens mekanisme er ennå ikke helt klar..

Nervesystemet

Blokkere av AT, -reseptorer bremser neurotransmisjon, og hemmer perifer sympatisk aktivitet ved å blokkere presynaptiske adrenerge reseptorer. Med eksperimentell intracerebral administrering av medisiner undertrykkes sentrale sympatiske responser på nivået av paraventrikulære kjerner. Som et resultat av virkningen på sentralnervesystemet, reduseres frigjøring av vasopressin, følelsen av tørst avtar.

Indikasjoner for bruk av AT1-reseptorblokkere og bivirkninger

Foreløpig er den eneste indikasjonen for bruk av AT1-reseptorblokkere hypertensjon. Muligheten for deres bruk hos pasienter med LVH, kronisk hjertesvikt, diabetisk nefropati blir avklart i løpet av kliniske studier..

Et særtrekk ved den nye klassen med antihypertensiva er god toleranse sammenlignet med placebo. Bivirkninger ved bruk blir observert mye sjeldnere enn ved bruk av ACE-hemmere. I motsetning til sistnevnte, er ikke bruk av angiotensin II-antagonister ledsaget av akkumulering av bradykinin og utseende av en resulterende hoste. Angioneurotisk ødem er også mye mindre vanlig..

I likhet med ACE-hemmere kan disse stoffene forårsake en ganske rask reduksjon i blodtrykket i reninavhengige former for hypertensjon. Hos pasienter med bilateral innsnevring av nyrearteriene i nyrene kan nyrefunksjonen forverres. Hos pasienter med kronisk nyresvikt er det en risiko for å utvikle hyperkalemi på grunn av hemming av frigjøring av aldosteron under behandlingen..

Bruk av AT1-reseptorblokkere under graviditet er kontraindisert på grunn av muligheten for fosterutviklingsforstyrrelser og fosterdød.

Til tross for de nevnte uønskede effektene, er AT1-reseptorblokkere den mest godt tolererte gruppen av antihypertensive stoffer av pasienter med lavest forekomst av bivirkninger..

AT1-reseptorantagonister er godt kombinert med nesten alle grupper av antihypertensiva. Kombinasjonen med diuretika er spesielt effektiv.

Losartan

Det er den første ikke-peptid-blokkeringen av AT1-reseptorer, som ble prototypen til denne klassen av antihypertensiva. Det er et derivat av benzylimidazol, har ingen agonistaktivitet mot AT1-reseptorer, som blokkerer 30 000 ganger mer aktivt enn AT2-reseptorer. Halveringstiden for losartan er kort - 1,5-2,5 timer. Under den første passeringen gjennom leveren metaboliseres losartan med dannelsen av den aktive metabolitten EPX3174, som er 15-30 ganger mer aktiv enn losartan og har en lengre halveringstid - fra 6 til 9 timer. de biologiske effektene av losartan skyldes denne metabolitten. I likhet med losartan, er det preget av høy selektivitet for AT1-reseptorer og mangel på agonistisk aktivitet..

Den orale biotilgjengeligheten av losartan er bare 33%. Utskillelsen utføres med galle (65%) og urin (35%). Nedsatt nyrefunksjon påvirker farmakokinetikken til legemidlet i ubetydelig grad, mens med leverdysfunksjon reduseres clearance av begge aktive midlene, og konsentrasjonen i blodet øker.

Noen forfattere mener at å øke dosen av legemidlet mer enn 50 mg per dag ikke gir en ekstra antihypertensiv effekt, mens andre observerte en mer signifikant reduksjon i blodtrykket da dosen ble økt til 100 mg / dag. En ytterligere økning i dosen fører ikke til en økning i effektiviteten av stoffet.

Store håp var knyttet til bruk av losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Grunnlaget var dataene i ELITE-studien (1997), der losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 uker reduserte risikoen for død med 46% hos pasienter med kronisk hjertesvikt, sammenlignet med kaptopril, administrert 50 mg 3 ganger daglig. Siden denne studien ble utført på relativt små kontingenter (722) pasienter, ble en større studie ELITE II (1992) gjennomført, inkludert 3152 pasienter. Målet var å studere effekten av losartan på prognosen til pasienter med kronisk hjertesvikt. Resultatene av denne studien bekreftet imidlertid ikke den optimistiske prognosen - dødeligheten til pasienter behandlet med kaptopril og losartan var nesten den samme..

Irbesartan

Irbesartan er en svært spesifikk AT1-reseptorblokker. Når det gjelder kjemisk struktur, tilhører den imidazolderivater. Har høy affinitet for AT1-reseptorer, 10 ganger høyere enn losartan i selektivitet.

Ved sammenligning av den antihypertensive effekten av irbesartan i en dose på 150-300 mg / dag og losartan i en dose på 50-100 mg / dag, ble det lagt merke til at irbesartan reduserte DBP mer enn 24 timer etter administrering enn losartan. Etter 4 ukers behandling øker du dosen for å oppnå målnivået for DBP (Telmisartan

Telmisartan har en hemmende effekt på AT1-reseptorer, 6 ganger høyere enn losartan. Det er et lipofilt legemiddel, som det trenger godt inn i vevet.

Sammenligning av den antihypertensive effekten av telmisartan med andre moderne medisiner viser at den ikke er dårligere enn noen av dem..

Effekten av telmisartan er doseavhengig. En økning i den daglige dosen fra 20 mg til 80 mg er ledsaget av en dobbel økning i effekten på SBP, samt en mer signifikant reduksjon i DBP. En økning i dosen på mer enn 80 mg per dag gir ikke en ytterligere reduksjon i blodtrykket.

Valsartan

En vedvarende reduksjon i SBP og DBP oppstår etter 2-4 ukers regelmessig bruk, som andre AT1-reseptorblokkere. En økning i effekten observeres etter 8 uker. Daglig overvåking av blodtrykk indikerer at valsartan ikke bryter den normale døgnrytmen, og T / P-indeksen er ifølge forskjellige kilder 60-68%. Effektivitet er uavhengig av kjønn, alder og rase. Valsartan er ikke dårligere når det gjelder antihypertensiv effekt overfor amlodipin, hydroklortiazid og lisinopril, og overgår dem i toleranse..

I VALUE-studien, som ble lansert i 1999 og inkluderer 14.400 pasienter med hypertensjon fra 31 land, vil en sammenlignende vurdering av effekten av valsartan og amlodipin på endepunkter gjøre det mulig å bestemme om de har fordeler med å påvirke risiko, som i relativt nye legemidler. utvikling av komplikasjoner hos pasienter med hypertensjon sammenlignet med diuretika og betablokkere.

Angiotensin II reseptorblokkere

Hovedindikasjoner:

  • Hypertensjon
  • Kronisk hjertesvikt

De vanligste bivirkningene: svimmelhet, tretthet, kraftig blodtrykksfall (hovedsakelig i kombinasjon med diuretika).

Hovedkontraindikasjoner: graviditet, amming, individuell intoleranse.

Funksjoner: blokkere av angiotensin II-reseptorer - en av de nyeste og mest moderne gruppene med antihypertensiva. Når det gjelder virkningsmekanismen, ligner de ACE-hemmere og forhindrer interaksjonen mellom det kraftige vasokonstriktor-stoffet angiotensin II og cellene i kroppen vår.

Siden angiotensin ikke kan ha sin effekt, smalner ikke karene og blodtrykket stiger ikke. Denne gruppen medikamenter tolereres godt og har få bivirkninger. Alle angiotensin II reseptorblokkere fungerer langsiktig, effekten av å senke blodtrykket varer i 24 timer. Når du tar medisiner fra denne gruppen, reduseres som regel ikke blodtrykksnivået hvis det er innenfor det normale området..

Viktig informasjon for pasienten:

Ikke forvent umiddelbar hypotensiv virkning fra angiotensin II-reseptorblokkere. En vedvarende reduksjon i blodtrykket vises etter 2-4 ukers behandling og intensiveres med 6-8 ukers behandling.

Behandlingsregimet med disse legemidlene skal kun forskrives av en lege. Han vil fortelle deg hvilke medisiner som skal brukes i tillegg i den perioden kroppen tilpasser seg angiotensin II-reseptorblokkere.

Handelsnavn på stoffetPrisklasse (Russland, gn.)Funksjoner av stoffet som er viktig for pasienten å vite
Virkestoff: Losartan
Blocktran (farmasøytisk standard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Prezartan (IPKA)

Et av de mest brukte og godt studerte stoffene i denne gruppen. Det fjerner urinsyre fra kroppen, derfor er den godt egnet for personer der hypertensjon er kombinert med et økt nivå av urinsyre i blodet og gikt. Har evnen til å bevare nyrefunksjonen, også hos pasienter med diabetes. Kan forbedre hukommelsen og ha en positiv effekt på mannens styrke. Brukes ofte sammen med diuretika.
Aktiv ingrediens: Eprosartan
Teveten (Abbott)720,9-1095Det har en ekstra vasodilatatoreffekt, og derfor har stoffet en ganske kraftig hypotensiv effekt.
Aktiv ingrediens: Candesartan
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Det har en uttalt og veldig langvarig effekt som varer i en dag eller mer. Ved regelmessig bruk har den en beskyttende effekt på nyrene og forhindrer utvikling av hjerneslag.
Virkestoff: Telmisartan
Mikardis

Ingelheim)

435-659Et godt studert medikament som beskytter nyrene til pasienter med diabetes mellitus og forhindrer utvikling av komplikasjoner av hypertensjon som hjerteinfarkt og hjerneslag.
Aktiv ingrediens: Irbesartan
Aprovel

Irbesartan (Kern Pharma)

Et moderne medikament som har fordeler i tilfeller der hypertensjon kombineres med kronisk hjertesvikt og diabetes mellitus.
Aktiv ingrediens: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsacor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Gedeon Richter)

Velegnet for pasienter med hypertensjon som har hatt hjerteinfarkt. Det anbefales å bruke stoffet med forsiktighet for bilførere og personer hvis yrke krever økt oppmerksomhet..

Husk at selvmedisinering er livstruende, kontakt legen din for råd om bruk av medisiner.

For Mer Informasjon Om Diabetes